De Guicciardini’s, herenboeren uit de twaalfde eeuw, kwamen in gelijke tred met de republiek Firenze tot bloei. In de vijftiende eeuw werd het geslacht tot de adelstand verheven en gingen deze grootgrondbezitters zich zoals heel wat prominente Florentijnen met de internationale handel bezig houden. Het familiebedrijf bouwt al gauw een imperium van buitenlandse filialen op en Lodovico Guicciardini wordt in 1538 op zeventienjarige leeftijd meerderjarig verklaard door zijn vader om bij te springen in de zaak. Na een tussenstop van drie jaar in Lyon gaat Lodovico in 1541 in Antwerpen aan de slag. Hij zou er de rest van zijn leven blijven. Van een leien dakje loopt zijn carrière als handelaar echter niet. In 1554 worden Lodovico en zijn broer Giovan Battista zelfs even verdacht van de moord op Gaspare Ducci, een beruchte financier wiens riskante deals Giovan Battista een paar jaar eerder failliet hadden doen gaan.
Volgens zijn briefwisseling begint Guicciardini rond deze tijd met het idee te spelen om de handel vaarwel te zeggen en als schrijver door het leven te gaan. Een eerste boek zou uiteindelijk pas in 1565 volgen. Guicciardini ziet er blijkbaar heel wat potentieel in want een jaar voordien kocht hij maar liefst twee ‘hoven van plaisance’. Zijn debuut, Commentarii delle cose più memorabili seguite in Europa, is een voor die tijd typische jaarkroniek die in chronologische volgorde de belangrijkste gebeurtenissen op het Europese schouwtoneel in het jaar 1560 overloopt: veldslagen en natuurrampen worden afgewisseld door koninklijke miskramen en huwelijken. Het werk kent een bescheiden succes en wordt in het Latijn en Duits vertaald. In het voorwoord hintte hij al op een vol gend boek, dat in 1567 verschijnt en een absolute bestseller zou worden: zijn beroemde Descrittione di tutti i Paesi Bassi. Franse, Latijnse, Duitse en Nederlandse vertalingen volgen en het boek groeit algauw uit tot hét standaardwerk over de Nederlanden en Antwerpen in het bijzonder. Want ondanks de brede titel, gaat het boek toch vooral uitgebreid in op de Scheldestad. Het jaar erop verkent Guicciardini een volledig ander genre met zijn Hore di Ricreatione (Uren van verpozing). Guicciardini slaagde erin om schuine moppen en middeleeuwse satire te combineren met bespiegelingen over humanistische auteurs zoals Dante en Petrarca en citaten van beroemde tijdgenoten zoals Karel V. Ook dit boek, gedrukt door Plantijn, vindt met 64 drukken in verschillende talen een breed publiek. In die tijd bouwt Guicciardini een breed netwerk uit van Italiaanse handelaars en dichters en Antwerpse humanisten en notabelen.
